Categoría en Control de laboratorio

Se registra la primera carta de advertencia de la FDA en relación con el uso de modelos de inteligencia artificial (HITO GLOBAL)

Por enCFR21 parte 11, Control de laboratorio, Desarrollo analítico y validación, Documentos y digitalización, Integridad de datos, Inteligencia artificial, Validación de sistemas computarizados

La inteligencia artificial (IA) está transformando radicalmente el sector salud al optimizar el diagnóstico médico, personalizar tratamientos y automatizar la gestión administrativa. El uso de la inteligencia artificial tiene avances clave y aplicaciones actuales sobre proceso como son; diagnostico acelerado, medicina de precisión, asistentes de consulta en tiempo real, descubrimiento acelerado de fármacos, gestión hospitalaria predictiva, creación de documentos entre otros.

En, Deappharma, estamos convencidos que el avance de la tecnología va a pasos agigantados. Sin embargo, pensamos que el uso de estos modelos es por tendencia, perdiendo conciencia del impacto negligente que esta puede tener al no contar con los procesos de calificación y validación que avalen la precisión, integridad de datos y ética de la aplicación. Es importante definir, que el hecho de usar alguna inteligencia artificial en entornos regulados y obtener respuestas o resultados de esta, no establece la verdad absoluta. El sesgo actual es grande y, la premura de las industrias por implementar estos modelos termina por encarecer el resultado. La visión de muchos usuarios al usar y realizar tareas con estas herramientas de IA (Inteligencia artificial) manifiesta el uso para la optimización de tiempos y respuestas en procesos controlados. Si embargo, el cumplimiento de normatividades y regulaciones internacionales se ve mermado por el ímpetu de sentirse parte de y no con la responsabilidad que esta conlleva para ser aplicada en un entorno regulado.

Recientemente la FDA emitió la primera carta de advertencia relacionada al uso de modelos de inteligencia artificial emitida en abril 2026. Dicha carta de advertencia fue emitida para el laboratorio de medicamentos homeopáticos PUROLEA COSMETICS LAB (Consulta la carta directamente del sitio de FDA) , con sede en EE.UU. La sanción fue derivada del uso inapropiado de inteligencia artificial en la fabricación farmacéutica. Esta medida marca un inicio en el uso para el control de estas tecnologías dentro de la regulación farmacéutica, dispositivos médicos y otros sectores regulados. A continuación, te compartimos el hallazgo:

“Durante la inspección de la FDA a su planta de fabricación de medicamentos, PUROLEA COSMETICS LAB declaró a los investigadores de la FDA que utilizaba agentes de inteligencia artificial (IA) para ayudar a su empresa a cumplir con las regulaciones de la FDA. Específicamente, utilizó la inteligencia artificial para crear especificaciones de productos farmacéuticos, procedimientos y registros maestros de producción o control, para cumplir con los requisitos de la FDA”.

Ante los eventos observados la FDA responde:

“Si utiliza IA como herramienta para la creación de documentos, debe revisar los documentos generados por inteligencia artificial para garantizar que sean precisos y cumplan con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF). El incumplimiento de esta obligación constituye una violación de 21 CFR 211.22(c). Durante la inspección también se documentó una dependencia excesiva de la inteligencia artificial en sus operaciones de fabricación de medicamentos. Por ejemplo, los investigadores de la FDA descubrieron que PUROLEA COSMETICS LAB no había realizado la validación del proceso antes de la distribución de sus productos farmacéuticos, como lo exige 21 CFR 211.100, y se lo informaron. Usted respondió que desconocía el requisito legal, ya que el agente de IA que utilizó nunca le informó que era necesario”.

Con los hallazgos la FDA reconoce a PUROLEA COSMETICS LAB el haber cesado la producción de medicamentos. Para lo cual FDA manifiesta lo siguiente ; Si planea reanudar la producción de medicamentos y utilizar IA para ayudar con las actividades de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF), como el desarrollo de procedimientos y especificaciones, cualquier resultado o recomendación de un agente de IA debe ser revisado y aprobado por un representante humano autorizado de la Unidad de Control de Calidad (UCC) de su empresa, de conformidad con la sección 501(a)(2)(B) de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FD&C Act). Véase también 21 CFR 211.22; 21 CFR 211.100.

Con este hallazgo, se observa el impacto regulatorio y productivo de la industria. Otro punto importante al utilizar este tipo de tecnologías es la brecha ética entre el resultado y el uso de estos por profesionales de la salud ya que existen profesionales quienes confían plenamente en la respuesta obtenida, sin contar con un pensamiento crítico basado en el riesgo.

Recordemos que la industria regulada y las directrices documentales que ayudan a calificar y validar estos modelos de inteligencia artificial, establecen que el resultado final siempre sea intervenido, corregido, entrenado, validado, respaldado y cuestionado por un ser humano competente y con experiencia demostrable en el sector de aplicación. Esta fase del proceso de denomina “Human in the Loop “(HITL, por sus siglas en inglés, o humano en el bucle). El concepto Human in the Loop (HITL) se refiere a la integración de la supervisión y el criterio humano en los sistemas de inteligencia artificial (IA) para asegurar el cumplimiento de estándares éticos y de seguridad.  

Es importante considerar que el hallazgo emitido por la FDA es el inicio del control, ya que en la actualidad existente sistemas para; diagnósticos, administrativos, ERP etc. que incluyen modelos de inteligencia artificial utilizando de manera inconsciente, atribuyendo que los resultados de estos modelos son correctos sin demostrar si estos cumplen con su entrenamiento, pruebas y validación en concordancia con las directrices internacionales.

En, Deappharma, somo pioneros en la calificación y validación de modelos de inteligencia artificial para entornos regulados. Contamos con políticas y procedimientos de trabajo trazables y auditables que te darán toda la certidumbre regulatoria que requieres y con esto utilices con un pensamiento crítico basado en riesgos el modelo de inteligencia artificial que estes adaptando en tu organización.  No pongas en riesgo la continuidad de tu negocio y acércate a nosotros para que te brindemos soporte y apoyo en la calificación de tus modelos de inteligencia artificial.

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Situación actual en procesos de validación de métodos analíticos

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Antes de abordar el tema es necesario saber ¿Qué es la validación de métodos analíticos? y el impacto que tiene este proceso dentro de las buenas prácticas de laboratorio. Recordemos que la validación de métodos analíticos es la evidencia documentada de que un método cumple con el propósito para el que fue diseñado ¿Pero que es evidencia documentada? Evidencia documentada hace referencia a la obtención de resultados de las pruebas analíticas que incluyen estadísticas tanto descriptivas como inferenciales mostrando con esto que el método en cuestión es capaz de ser; especifico, selectivo, lineal, preciso, exacto, reproducible y robusto cumpliendo con los requisitos de diseño preestablecidos. En la actualidad, este proceso solo se enfoca en la parte técnica. Es decir, solo en el entregable documental final dejando en segundo plano lo relacionado a la integridad de datos de los registros.

La manera común de reporteo y obtención de resultados para el proceso de validación de métodos analíticos dentro de la industria farmacéutica es mediante el uso de hojas de cálculo de Excel, mayormente. Excel, es una herramienta utilizada para captura, proceso y obtención de resultados. Sin embargo, esta no es la mejor práctica cuando de integridad de datos se trata. El uso de Excel para el procesamiento de datos para validación de métodos analíticos manifiesta problemas de cumplimiento debido a que estos archivos no se encuentran calificados o no cumplen con los controles de seguridad, trazabilidad, acceso y auditoría que la normatividad solicita. Recordemos que un dato integro es aquel que se puede mantener perdurable y por ende es: atribuible, legible, contemporáneo y exacto (ALCOA) a través del tiempo. Para poder alcanzar el objetivo de integridad de datos en procesos analíticos se requieren controles y fases específicas que brinden certidumbre regulatoria. Dichas fases y controles los podemos resumir a continuación:

  • (Fase 1) Calificación de hojas de cálculo. Este rubro lo podemos denominar como “fase 1”, en la cual se realiza el proceso de evaluación y obtención de evidencia documentada para las etapas de calificación de diseño, instalación, operación y desempeño de las hojas de cálculo.
  • (Fase 2) Mantenimiento y trazabilidad. Este rubro lo podemos definir como “fase 2”, en la cual se debe gestionar la hoja de cálculo calificada con atributos de integridad de datos. Es decir, dotar a los archivos de Excel con propiedades de acceso, permisos, protección, gestión, trazabilidad, firma electrónica y pistas de auditoría.

Recordemos que los controles de seguridad para las hojas de cálculo en las fases de mantenimiento y trazabilidad deben ser robustos. No es recomendable que la configuración de controles de seguridad y trazabilidad de hojas de cálculo se realice con herramientas de programación poco robustas como lo es VBA (Visual Basic Application). VBA manifiesta diferentes vulnerabilidades que ponen en riesgo un mantenimiento efectivo de hojas de cálculo utilizadas en los procesos analíticos. Las vulnerabilidades van desde el desbloqueo por herramienta de internet, colocación de pistas de auditoria dentro de los mismos libros de Excel y acceso controlados mediante contraseñas que no cumplen con los parámetros de seguridad solicitado por la guía CFR21 lo cual manifiesta un alto riesgo para la integridad de datos.

Es importante, tener presente que el proceso de validación de métodos analíticos no es una actividad aislada. Estas actividades tienen repercusión en diferentes áreas que dependen de la integridad de datos obtenidos durante el proceso. Las áreas que se pueden ver afectadas por hallazgos de auditoria por temas relacionados con la integridad de datos en métodos son aquellas como; calidad, validación de procesos, aseguramiento calidad y cumplimiento regulatorio por mencionar algunas.

En este articulo logramos analizar la situación actual del proceso de validación de métodos analíticos. ¿Pero existe solución al uso no controlado de Excel? ¿Qué alternativas podemos tener para dar cumplimiento a proceso de CSV de estos archivos? De primera instancia el proceso seguirá sin cumplimiento siempre y cuando no se tome acción. Y la acción la podemos definir bajo lo siguiente:

  • Proyectos de calificación. Corresponde a realizar la calificación de cada hoja y libro de Exel utilizado en los procesos analíticos. Sin embargo, ante un gran número de archivos esta práctica tiende a ser poco sostenible tanto en costo como en tiempo de ejecución.
  • Implementación de herramientas avanzadas como eADMxL. La implementación de herramientas de software que estén lógicamente construidas ayuda a robustecer el proceso analítico sin necesidad de crear, editar y reutilizar hojas de cálculo elevando con esto la integridad de datos. Sin duda, el uso de herramientas avanzadas son una excelente opción para potenciar y mitigar riesgos por el uso no controlado de hojas de cálculo en procesos de validación de métodos.

Recuerda que la integridad de datos no es opcional, este atributo contribuye con la calidad de tus productos. Te invitamos a transformar tu proceso analítico con nuestra herramienta avanzada, eADMxL, para el control de validación de métodos analíticos. eADMxL, te brinda un proceso lógico ayudándote a desprenderte de un número considerable de hojas de cálculo. Conoce los beneficios y alcance aquí>>eADMxL

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Modernice los procesos de validación de métodos analíticos para optimizar la integridad de datos

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La industria farmacéutica está estructurada por múltiples procesos GxP. Dentro de estos procesos existe uno que se involucra directamente con los métodos analíticos para la cuantificación de sustancias activas, conservadores, productos de degradación y sustancias relacionadas contenidas en diferentes formas farmacéuticas. Este proceso se llama validación de métodos analíticos. El abordar métodos analíticos no es una tarea fácil, se necita pericia, enfoque analítico y procesos bien estructurados para la óptima obtención de resultados íntegros.

¿Como se aborda este proceso analítico? El proceso analítico de manera general se aborda por dos vías;

  • (a) Verificación de método analítico. Este proceso parte de una implementación y posterior validación de método analítico bajo las condiciones descritas en farmacopeas nacionales y/o internacionales reconocidas internacionalmente. ¡Importante! La implementación de un método reconocido no deja exento al método de ser sometido a pruebas de validación analítica. El único beneficio que podemos encontrar en esta fase es la propuesta de un método base. Esperando que este funcione tal y como se describe en la referencia. De lo contrario este deberá ser actualizado y detallado bajo las condiciones específicas del laboratorio.
  • (b)Validación de método analítico “In-House”. Este proceso parte del desarrollo de un método analítico bajo un conocimiento “Know-How” directamente relacionado a la capacidad analítica del laboratorio. Regularmente, esto sucede porque no hay métodos referentes en farmacopeas autorizadas.

No obstante, en cualquiera de los casos descritos con anterioridad, se debe considerar el procesamiento de datos y obtención de resultados en concordancia con los requisitos necesarios para dar cumplimiento a la integridad de datos. Recordemos que la integridad de datos es una manifestación consistente de un dato. Es decir, el dato debe perdurar, de tal forma que este pueda mantenerse; atribuible, legible, contemporáneo y exacto a través del tiempo. Regulatoriamente, el término integridad de datos no es nuevo. Sin embargo, en las actualizaciones más recientes de las normativas, este concepto ha tomado gran fuerza y relevancia dentro de los procesos GxP (BxP).

En la actualidad un gran número de laboratorios farmacéuticos utiliza para el proceso de validación de métodos analíticos el uso de hojas de cálculo. Sin embargo, un gran número de estas hojas no se encuentran validadas y/o la validación existente es poco robusta. Es aquí, donde la integridad de datos comienza a fallar. Ya que, un gran número de laboratorios farmacéuticos utiliza estas hojas sin contar con el respectivo soporte documental de validación del sistema computarizado.

Estamos convencidos, que validar las hojas de cálculo utilizadas para los procesos analíticos de validación de métodos analíticos es una tarea desafiante y altamente costosa. Es por ello, que la implementación de herramientas especializadas como eADMxL es el mejor aliado para disminuir el riesgo del uso de hojas de cálculo no validadas.

¿Como eADMxL me ayuda a optimizar el proceso de validación de métodos analíticos?

eADMxL es un complemento sistemático y lógico. En el cual, solo deberás capturar tus datos crudos para la obtención de resultados. La herramienta, cumple con los requisitos de integridad de datos. Ya que, cada dato ingresado en el sistema es contralado mediante; accesos, perfiles usuarios, módulos de análisis (parámetros de validación necesarios para pruebas de; valoración, impurezas, uniformidad de contenido y disolución), firmas electrónicas y pistas de auditoría por cada edición de dato crudo.

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Entregables documentales para la calificación de sistemas computarizados.

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La calificación de un sistema computarizado es un proceso documental que requiere enfoque, orden y consistencia lógica para llevar a buen puerto el proceso deseado. En ocasiones pensamos que los entregables documentales para validación de sistemas computarizados difieren según sea el caso de sistemas a validar. Lo más factible es que los procesos de validación sean estructurados y sistemáticos. De esta manera podremos establecer procesos o procedimientos replicables para estas actividades. ¿Pero que entregables documentales son los que se deben generan y mostrar ante una inspección regulatoria?

En este articulo te compartimos los documentos y su alcance dentro del proceso de calificación de sistemas computarizados para los sectores farmacéutico, almacenes y de dispositivos médicos.

El siguiente proceso lógico documental te servirá para procesos y proyectos de calificación de sistemas computarizados, tales cuales son: ERP, SAP, software personalizado, Software comercial, CRM, Plataformas Web y Hojas de cálculo.

ACUERDO DE NIVEL DE SERVICIO (SLA)

Un acuerdo de nivel de servicio es un documento de base legal y calidad. En este documento se establecen los alcances del proyecto. Así como, los entregables documentales, tiempo y responsabilidades entre el cliente-proveedor. Es importante, que este documento considere mencionar y acordar la estructuración de los procesos de actualización y la obtención de documentos de soporte como controles de cambio hacia el cliente para favorecer el mantenimiento del estado validado del servicio obtenido.

ANÁLISIS DE RIESGO

Un análisis de riesgo es un documento que establece como base la detección de eventos que pudiesen suceder durante el proceso de validación. Es decir, este documento establece eventos críticos y/o relevantes del sistema que deben ser cumplidos por el sistema. Y según aplique, el detalle de acciones a considerar si el sistema “per-se” manifiesta la falta de requerimientos normativos y de cumplimiento en integridad de datos. Se recomienda, que en este documento también se incluya la categorización del software a calificar-validar. Conoce acerca de las categorías de software aquí>>https://deappharma.com/gamp-5-y-la-categorizacion-de-software/

PLAN DE VALIDACIÓN

El plan de validación es un documento que establece como su nombre lo indica un plan de validación. Este plan establece de manera detallada las siguientes tareas:

  • Definir la estrategia de la calificación-validación que se aplicara.
  • Determinar los entregables que se generaran en cada actividad.
  • Identificar el equipo de calificación-validación y pruebas junto con su responsabilidad para la finalización de cada actividad.
  • Definir el procedimiento para las pruebas de calificación-validación.

ESPECIFICACIONES

Las especificaciones son la base documental para la estructuración de pruebas y evidencias. Dentro del proceso de calificación deben existir tres principales actores:

  • Especificación de requerimientos de usuario de software: este documento establece y define de manera puntual cada requerimiento de usuario solicitado y cada requerimiento regulatorio que deberá ser evaluado con la determinación de su entregable. Este documento del sistema detalla: ambiente, propósito y manejo de datos, funciones de entrada, función de proceso, funciones de salida, funcione generales, características de usuarios, restricciones, suposiciones dependencias, requerimientos futuros, requerimientos de rendimiento requerimientos específicos, copias de seguridad, archivo y restauración y requisitos de conservación.
  • Especificación de diseño: este documento establecer y define de manera puntual los detalles de infraestructura y técnicos que se requieren para que el sistema funcione y se instale correctamente. Este documento detalla: plataforma y entorno, interfaces, ajuste de configuración, nombre, versión, modelo, código, recuperación y requisitos.
  • Especificación funcional: este documento establece y muestra barra de funciones, así como el alcance de cada una de ellas en un entorno productivo.

PROTOCOLOS DE CALIFICACIÓN

El protocolo de calificación es un documento que establece las instrucciones para llevar a cabo cada etapa del proceso. Este documento está estrechamente vinculado a las especificaciones y su entregables. Este documento puede ser uno solo o, segmentado a cuatro protocolos de calificación. Es importante mencionar, que, aunque la normativa no define que necesariamente deben ser protocolos. Se debe tener en cuenta que no se puede avanzar de etapa de calificación hasta haber concluido la previa en la cual no se determinen eventos críticos que detenga en proceso.  De cualquier forma, el o los protocolos deben mostrar las instrucciones de verificación del diseño, instalación, operación y desempeño del sistema a dictaminar.

  • Protocolo de diseño: es el documento que establece las instrucciones de trabajo con base en las especificaciones de diseño previamente autorizadas.
  • Protocolo de instalación: es el documento que establece las instrucciones con base en la documentación del sistema y el sistema de gestión de la calidad del negocio. Así como, consideraciones del fabricante para llevar a cabo la instalación. Importante mencionar que esta etapa de instalación debe incluir como parte de su evaluación las operaciones de configuración del sistema.
  • Protocolo de operación: es el documento que establece las instrucciones. Con base base, en la especificación de requerimientos de usuario de software. Esta etapa, define la evaluación de operaciones de entrada y proceso del sistema.
  • Protocolo de desempeño: es el documento que establece las instrucciones de pruebas que se establecen con base en las especificaciones de funcionalidad sobre un proceso real de trabajo. Esta etapa define pruebas de transacciones generales estructuradas bajo eventos reales de trabajo.

REPORTE DE CALIFICACIÓN

El reporte de calificación es un documento que establece los resultados finales cada etapa del proceso. Este documento está estrechamente vinculado al o los protocolos de calificación. Este documento puede ser uno solo o, segmentado a cuatro reportes de calificación. Es importante mencionar, que, aunque la normativa no define que necesariamente deben ser reportes. Se debe tener en cuenta que no se puede avanzar de etapa de calificación hasta haber concluido el reporte previo en la cual no se hallan determinado eventos críticos que detenga en proceso.  De cualquier forma, el o los reportes deben mostrar los resultados, hallazgos y acciones determinada en cada etapa que ha sido verificada par el: diseño, instalación, operación y desempeño.

MATRIZ DE TRAZABILIDAD

La matriz de trazabilidad es un documento en formato de tabla preferentemente que relaciona uno de los requerimientos con los entregables que se hayan solicitado. Este cuadro es de doble sentido ya que permite identificar que se resultado se alcanza a través de cada requisito y a la vez, que requisitos son los que permite obtener un entregable como resultado reportable.

CONCLUSIÓN

Un proceso de calificación ordenado, conciso y detallado tiene como principal beneficio el cumplimiento regulatorio.

Te invitamos a recibir nuestro apoyo en proyectos de calificación de sistemas computarizados. Nuestra esencia como empresa en el desarrollo de software y nuestro enfoque en el sector regulado te brinda el ¿Qué? y ¿Cómo? llevar a buen puerto tu proyecto.

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Nuestro servicio te da acceso a un beneficio totalmente gratis por un año. Este beneficio consiste en implementar eDocuSeed  un software que centraliza todos tus libros de Excel y documentos en un solo punto. De esta manera les brindamos los atributos de integridad de datos, trazabilidad y mantenimiento necesarios para dar cumplimiento a las regulaciones más exigentes. Nuestra solución ya impacta de manera positiva a empresas del sector farmacéutico en México y Sudamérica. Solicita tu demostración totalmente gratuita. ¡Estamos listos para ayudarte!

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Validación/Verificación de procedimientos analíticos enfoque EDQM

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La directriz de la ICH sobre «Validación de procedimientos analíticos: Texto y Metodología» (Q2) constituye un análisis de las características de validación que deben tenerse en cuenta durante la validación de un procedimiento analítico (la directriz también se ha adoptado para los veterinarios durante el debate de la VICH). Se dirigen principalmente a la industria farmacéutica

indicando qué datos de validación deben proporcionarse en un expediente de solicitud. Estos datos deben demostrar que las pruebas y los criterios de aceptación propuestos están suficientemente controlados para garantizar una calidad reproducible de los productos en el momento de su comercialización y un control adecuado durante su vida útil (estabilidad).

Dado que las circunstancias en las que trabaja una OMCL son diferentes de las de una empresa farmacéutica – en la mayoría de los casos no se realizan análisis rutinarios, sino que a menudo las respuestas deben en un corto periodo de tiempo, es necesario reconsiderar el grado de validación/verificación antes de realizar un análisis. Por otra parte, en todos casos debe garantizarse que el resultado presentado es fiable. También hay que destacar que los materiales de referencia adecuados son un factor importante tanto para la realización de los los estudios de validación/verificación como en el propio análisis. El uso de preparados de referencia es ampliamente aceptado puede evitar en determinadas circunstancias la consideración de algunas

características de validación, sobre todo en el ámbito de los productos biológicos: esto debe justificarse caso por caso. El OMCL podrá decidir el alcance necesario teniendo en cuenta los factores de riesgo.

El ámbito de aplicación de este documento -dirigido específicamente a los OMCL- es orientar sobre el alcance de la validación/verificación necesaria, en función de diversas circunstancias, es decir, el objetivo del análisis (por ejemplo, detección de incumplimiento), la cantidad de datos de validación ya disponibles (por ejemplo, en caso de transferencia de un método), la experiencia o los datos históricos ya disponibles en el OMCL individual (por ejemplo, recuperación a partir de una matriz compleja; uso rutinario de una valoración estándar incluso si se valoran sustancias diferentes), etc.

Este documento es igualmente aplicable a productos de origen sintético y biológico. No aborda las prácticas habituales de laboratorio: por ejemplo, orientaciones relativas al uso del equipo, calibración, etc.

Este documento es una nota orientativa que ofrece recomendaciones detalladas sobre el de validación/verificación en función de la categoría del procedimiento analítico; cabe señalar que siempre son posibles otros enfoques. Con respecto a la nueva Directiva 2010/63/UE relativa a la utilización ética de los animales para fines científicos y educativos y el convenio europeo sobre protección de los animales vertebrados utilizados para experimentación y Otros Fines Científicos (Consejo de Europa) es necesario prestar especial atención al uso de métodos in vivo como procedimientos analíticos. Debe hacerse todo lo posible para racionalizar y racionalizar y restringir al mínimo necesario la utilización de animales sobre la base de un análisis exhaustivo de la situación.

Cabe destacar que este documento no puede ofrecer asesoramiento detallado para todos los casos posibles en los que se utilicen ensayos in vivo. El propósito de este documento es proporcionar una orientación general. En todos los casos, deberá incluirse una breve descripción y/o justificación del enfoque elegido, incluidos los métodos, deberá describirse en la documentación interna del análisis.

Datos de validación

Deberán justificarse las modificaciones del método validado original. En función de la naturaleza de las modificaciones y del resultado de la evaluación del riesgo, podrán emprenderse actividades de validación o verificación suplementarias. Se aplicarán las mismas definiciones que en el documento ICH.

Categorías de análisis

En este capítulo se definen las diferentes situaciones analíticas (categorías) que pueden darse en un OMCL y las características de validación correspondientes que deben tenerse en cuenta. Consulte la versión actual de la directriz ICH sobre «Validación de procedimientos analíticos»: Text and Methodology» (Q2).

Los estudios formales de validación, de acuerdo con los requisitos de la ICH, deben llevarse a cabo cuando se desarrolle un nuevo método, cuando se utilice un método existente o cuando los datos de validación de un método existente deban completarse.

Según la norma ISO 17025, la validación es necesaria para los métodos no normalizados. .En el contexto de la OMCL, los métodos de farmacopea y los métodos validados de una autorización de comercialización se consideran métodos estándar.

La verificación del método debe realizarse para demostrar que en las condiciones reales de uso en los laboratorios individuales el método (validado) es adecuado (apto para su uso). Esto puede lograrse realizando las pruebas de idoneidad del sistema (por ejemplo, la resolución en un método cromatográfico) el control de la sensibilidad en el umbral de notificación, el control de la integridad de un paso de reacción (por ejemplo, extracción, reacción de hidrólisis) antes de que pueda realizarse la determinación propiamente dicha, verificar la precisión del método, etc. Esto también puede lograrse realizando un ejercicio de transferencia del método, en el laboratorio que ha establecido el método y el OMCL y comparando los resultados para demostrar la equivalencia. En todos los casos, se incluirá una breve nota en la que se expliquen los motivos del método elegido (en función de la complejidad del análisis requerido). La complejidad del análisis requerido-, deberá incluirse en la documentación interna del análisis. Las desviaciones de esta directriz deberán justificarse.

En las tablas 1 a 8 se contemplan varias categorías de análisis:

Tabla 1: Método publicado en la Farmacopea Europea

Los procedimientos analíticos descritos en una monografía se consideran validados. El OMCL debe verificar que todos los materiales de referencia necesarios y que se realizan las pruebas de idoneidad del sistema requeridas. Para las pruebas de sustancias relacionadas, la especificidad para cualquier impureza conocida que no figure en la monografía (por ejemplo, la lista de transparencia Ph Eur). Para las monografías de productos terminados, el OMCL debe verificar que ningún excipiente interfiera en el análisis de la sustancia activa, a menos que se indique contrario en la monografía.

Nota: Para entrar en esta categoría, los procedimientos deben ser descritos en detalle, no por ejemplo como en algunos casos para biológicos donde hay sólo una descripción general del método. Los detalles pueden proceder del informe publicado del estudio colaborativo (por ejemplo, los informes de estudios BSP en Pharmeuropa Bio & Scientific notes)

Tabla 2: Método validado de un fabricante (1ª autorización de comercialización)

Los procedimientos analíticos tomados de una autorización de comercialización están totalmente validados por la empresa.

1er MAH = producto fabricado por el MAH que validó el método original utilizado. 2º HAC = producto de un fabricante diferente

para el que no se ha validado específicamente el método original utilizado.

Cuando los métodos procedan de un expediente o expedientes de solicitud antiguos sin datos de validación o con datos insuficientes, se deberá informar a la Autoridad Competente supervisora. Para las características de validación que deben tenerse en cuenta, véanse las tablas 2, 5.

Tabla 3: Método publicado no compendial

Las características de validación a considerar dependerán siempre de la cantidad de datos de validación aportados. Si el método ha sido completamente validado y los datos se han publicado en la bibliografía, véase el cuadro 1. En caso contrario, deberá tenerse en cuenta lo siguiente.

Tabla 4: Método de sustancia activa utilizado para un medicamento

El principal factor a considerar aquí es la influencia de la matriz en el análisis, incluyendo la interferencia de los excipientes.

Tabla 5: Métodos validados para reducir, perfeccionar o sustituir el uso de animales (3R)

Tabla 6: Detección de incumplimientos

El cribado de la no conformidad significa que el objetivo del análisis es detectar la posible no conformidad del producto con las especificaciones.

Este tipo de cribado se realizaría cuando se solicita un análisis rápido y/o cuando no se dispone de datos de validación del método. El procedimiento debe documentarse en todos los casos.

Si se detecta un incumplimiento, debe ampliarse el alcance de la validación, por ejemplo, considerando la posibilidad de cambiar a un método bien reconocido (método de compendio o método del expediente MAH).

Tabla 7: Detección de productos/contaminantes desconocidos

En estos casos, se carece de información sobre el producto que debe analizarse con respecto a su declaración en la etiqueta (presencia o ausencia de determinadas sustancias) o para aclarar otros aspectos solicitados por la Inspección.

Pruebas a tener en cuenta: identificación, ensayo y, tal vez, pruebas de pureza. El primer paso importante es identificar los principales componentes del producto.

Tabla 8: Desarrollo de un nuevo método

Esto ocurre principalmente cuando un producto se prueba en condiciones de ensayo rutinarias y/o cuando se utiliza un procedimiento analítico interno.

¿Existen herramientas en el mercado que mejoren los procesos administrativos y de laboratorio?

Como bien sabemos el desafío más grande al que se a puesto a prueba el sector farmacéutico es el relacionado con la integridad de datos. Y el proceso de validación de método analíticos no cae fuera de este requerimiento ¡Pero! ¿Por qué es tan complejo este tema? La respuesta se deriva por la gran cantidad de datos y documentos que se emiten día con día en el que se ven impactados documentos y libros de Excel. 

Recordemos que la validación de software y libros de Excel es el primer paso. No obstante, muchos libros de Excel utilizados en el sector farmacéutico no cuentan con evidencia de validación lo cual es un riesgo que podrá derivar en un hallazgo critico ante una inspección regulatoria.

El segundo paso y el más complejo es adherir las configuraciones necesarias que eleven la integridad de datos y favorezcan el mantenimiento tanto de software como de Libros de Excel.

Te invitamos a mitigar el riesgo por el uso de sistemas computarizados no validados y con pobres atributos de integridad de datos. Nuestros desarrollos están estructurados bajo un sistema de gestión de calidad trazable y auditable. Tales cuales cuentan con el soporte de validación-calificación documental con base en Gamp 5 y CFR21 parte 11.

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Referencias

  • General European OMC L Network (GEON) Quality Management Document
  • Validation of analitycal procedures :text and methodology Q2

Registros electrónicos (Identificadores)

Por enCFR21 parte 11, Control de laboratorio, Documentos y digitalización, Hojas de cálculo, Integridad de datos, Software, Validación de hojas de cálculo, Validación de métodos analíticos

Cuando se gestionan documentos o datos de laboratorio dentro de la industria regulada una función importante dentro del entorno de las buenas prácticas de laboratorio en sistemas computarizados e informatizados es aquel relacionado al control de registros. Visto desde una parte de trazabilidad este identificador es la base de búsqueda de algún documento y/o el comienzo para vincular acciones preestablecidas ya que es de carácter único.

Este articulo estará enfocado hacia el proceso de validación de métodos analíticos, sin embargo el concepto general aplica a diferentes esquemas de software eg, sistemas documentales, datos de laboratorio y hojas de cálculo.

Para comenzar con este articulo compartimos las siguientes definiciones, tales cuales anteceden la esencia de estas líneas.

Como definiciones para el proceso de validación de métodos analíticos establecidas por FDA y USP, respectivamente son;

FDA: “La validación de un método analítico es el proceso por el cual se establece, mediante estudios de laboratorio, que las características de desempeño del método cumplen con los requisitos para las aplicaciones analíticas previstas.”

USP: “La validación de métodos, es el proceso por el cual se demuestra que los procedimientos analíticos son aptos para el uso indicado.”

Como se puede percibir en las definiciones anteriores sobre la validación de métodos analíticos, se haca referencia a la palabra “PROCESO”. La definición de proceso se expresa de la siguiente manera: procesamiento o conjunto de operaciones a que se somete una cosa para elaborarla o transformarla.

Como bien sabemos los procesos de validación de métodos analíticos actualmente son realizados con el uso de hojas de cálculo, donde podemos encontrar varios gaps de integridad de datos. Bajo esta situación el control de registros depende de la clave que se asigna al protocolo de validación correspondiente y por ende el sitio donde se almacena la carpeta física con resultados.

Durante nuestra experiencia hemos observado diferentes situaciones desafortunadas para acceder a la información con procesos de gestión actual, los más representativos son:

  • La información no se encuentra en el sitio ubicado destinado en el archivo muerto.
  • La información impresa se extrajo y nunca se regresó a su sitio.
  • La información impresa se puede destruir y generar un reporte nuevo sin posibilidad de trazar la existencia del primer documento.

Derivado de las situaciones anteriores no solo se observa un impacto sobre los documentos y/o datos de laboratorio.  Lo que se impacta de manera esencial es la integridad de los datos y la toma de decisiones.

¿Cómo se impacta la integridad?

La integridad se ve impactada por la falta de control sobre datos y registros. Recordemos que la integridad de datos define que los datos y documentos deben ser perdurables para que estos se mantengan: atribuibles, legibles, contemporáneos y exactos. Por ende, la manera actual de gestionar las validaciones carece de integridad con grandes áreas de oportunidad que se deben atender y solucionar.

¿Que son los registros?

Una parte importante para el control de datos es la estructuración sistemática de registros, tales cuales deben ser ordenados y monitorizados. Pero ¿Qué es un registro?

Un registro es toda la información de un elemento que se almacena en un archivo o tabla de base de datos; por ejemplo, el conjunto de datos debe incluir el nombre del producto, tipo de trabajo, dosis, categoría de método a evaluar, tipo de prueba, referencias de protocolos y vigencias. Así como quien y cuando se creó dicho registro. En algunos casos específicos un registro debe permitir la correlación de este con otros previamente realizados.

Como se mencionó los registros son identificadores únicos tales cuales están estructurados por prefijos, sufijos y números establecidos por algoritmos establecidos. De esta manera se da una secuencia definida sin posibilidad de duplicidad y con una completa trazabilidad mediante pistas de auditoría. Es importante considerar que los registros dentro de los sistemas computarizados e informatizados deben ser ordenados e identificados de manera secuencial para una búsqueda eficiente y un acceso rápido.

¿Nosotros como lo hacemos?

A continuación, te mostramos la secuencia de pasos que realiza nuestro sistema estrella para la creación, control y acceso a registros de validación de métodos analíticos. No obstante, te invitamos a revisar nuestros otros desarrollos, tales cuales cuentan también con estas funciones.

Vallamos entonces.

En la actualidad hay muchos gaps relacionados al acceso y control de sistemas computarizados (se incluyen hojas de cálculo). Es por esto que en deappharma desarrollamos herramientas que potencian tu cumplimiento de manera fácil y lógica. Te invitamos a conocer y solicitar tu DEMO y/o implementación de licencia gratuita de nuestro sistema estrella eADMxL para realizar el proceso de validación de métodos analíticos. También te invitamos a explorar nuestros otros desarrollos y visualizar en que proceso te podemos ayudar.

El cambio está en tus manos. Nosotros de ayudamos a potenciar tu cumplimiento.

Referencias:

  • FDA draft guidance – Analytical Procedures and Methods Validation
  • USP 31 –NF 26, Capítulo General Validación de métodos farmacopéicos
  • Villareal de la Garza Sonia, Introducción a la computación. Cap 8 Ed. McGrawHill , México , 2007

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Linealidad del sistema

Por enCFR21 parte 11, Control de laboratorio, Desarrollo analítico y validación, Linealidad del sistema, Software, Soluciones

Es la capacidad del método analítico para obtener resultados directamente proporcionales a la concentración o cantidad del analito en un rango definido. 

La linealidad puede demostrarse directamente en la sustancia farmacológica (mediante dilución de una solución madre estándar) y/o pesadas separadas de mezclas sintéticas de los componentes del producto farmacéutico, utilizando el procedimiento propuesto. Este último aspecto puede estudiarse durante la investigación en el rango definido. La linealidad debe evaluarse mediante la inspección visual de un gráfico de señales en función de la concentración o el contenido del analito. Si existe una relación lineal, los resultados del ensayo deben evaluarse mediante métodos estadísticos apropiados, por ejemplo, mediante el cálculo de una línea de regresión por el método de los mínimos cuadrados. En algunos casos, para obtener la linealidad entre los ensayos y las concentraciones de la muestra, puede ser necesario someter los datos del ensayo a una transformación matemática antes del análisis de regresión. Los datos de la línea de regresión pueden ser útiles para proporcionar estimaciones matemáticas del grado de linealidad.

Deben presentarse valores tales como:

Coeficiente de correlación (r). Muchos autores planteanque para que el método se considere lineal, el coeficiente de correlación debe ser mayor que 0,999. Sin embargo, la mejor forma de indicar la linealidad del método estudiado será realizar una prueba estadística de t (t de Student), en la cual se calculará la correlación lineal significativa (tr) a partir de la hipótesis nula de no correlación entre las magnitudes estudiadas («x» y «y«).

Pendiente (conocida también como coeficiente de regresión). Indica la sensibilidad de calibración o del método y se expresa en unidades de respuesta sobre unidades de concentración o cantidad del analito. La sensibilidad analítica relaciona la aleatoriedad de la respuesta con la aleatoriedad debida a la variación de la concentración, es inversamente proporcional a la capacidad de detectar pequeñas diferencias en la concentración del analito, y se obtiene dividiendo la pendiente de la curva de calibración por la desviación estándar de las respuestas en cada punto o concentración. Se considera que, a mayor pendiente, mayor sensibilidad y que mientras más pequeño sea el coeficiente de variación de la pendiente mayor será la linealidad (coeficientes de variación de la pendiente mayores que el 5,0 % indican falta de linealidad).

Intercepto. Es el estimador que se relaciona con la presencia de interferencias o errores sistemáticos. El intervalo de confianza del intercepto debe incluir al cero para cumplir con el requisito de proporcionalidad (como se exige para el cumplimiento de la ley de Lambert-Beer en los métodos espectrofotométricos). Se determinará la prueba de proporcionalidad mediante una prueba t considerando como hipótesis nula que el intercepto tiene que ser cero.

La intersección y la pendiente de la línea de regresión, así como la suma residual de los cuadrados. Debe incluirse un gráfico de los datos (reporte). Además, deberá presentarse un análisis de la desviación de los puntos de datos reales con respecto a la línea de regresión puede ser útil para evaluar la linealidad.

Algunos procedimientos analíticos, como los inmunoensayos, no demuestran linealidad

después de cualquier transformación. En este caso, la respuesta analítica debe describirse mediante una función apropiada de la concentración (cantidad) de un analito en una muestra. Para establecer la linealidad, se recomienda un mínimo de 5 concentraciones. Deberán justificarse otros enfoques.

Proceso de linealidad del sistema controlado y gestionado con eADMxL.

No olvides que, en caso de ser necesario, puedes contactarnos para mejorar el proceso de laboratorio y administrativo de tu organización a través software 100% confiable y seguro. Recuerda que en deappharma contamos  con un software que te ayudara a controlar tu proceso de validación de métodos analíticos. Somos expertos en la materia, por lo que procesos complejos no representa un reto para nosotros, debido a que tenemos en mente los aspectos relevantes de cumplimiento.

Referencias

  • Rampazoo P. Standardisation and validation of analytical methods in the pharmaceutical industry. Il Farmaco 1990; 45:807-15.
  • Comellas L. Desarrollo de métodos en HPLC. Barcelona: Instituto Químico de Sarria, 1994:68.
  • VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES: TEXT AND METHODOLOGY Q2(R1)

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ICH Q14 desarrollo de métodos analíticos y el impacto sobre ICH Q2 validación de métodos analíticos

Por enControl de laboratorio, Desarrollo analítico y validación, Integridad de datos, Mantenimiento de estado validado

Uno de los procesos GxP relevantes dentro de la industria es el proceso de validación de método analíticos.  La importancia esencial es su vinculación directa con el método analítico utilizado de rutina (Liberaciones, Estabilidades). Con la actualización “propuesta” por parte de ICH, en lo referente a los procesos analíticos de desarrollo y validación se busca que estos tengan una relación estrecha en el que el beneficio principal es la calidad por diseño y mantenimiento del estado validado.

Como bien sabemos, el objetivo de la validación de procedimientos analíticos es demostrar que el procedimiento es adecuado para el fin previsto. Sin perder de vista que los datos y resultados deben ser suficientemente confiables para la toma de decisiones.

Un estudio de validación está diseñado para proporcionar pruebas suficientes de que el procedimiento analítico cumple sus objetivos. Estos objetivos se describen con un conjunto adecuado de características de rendimiento correspondientes, que pueden variar en función de uso previsto del procedimiento analítico y la tecnología especifica seleccionada.

Con la reciente propuesta de la guía ICHQ14 se busca incluir, describir y robustecer el proceso de laboratorio por la estrecha relación que existe entre el desarrollo de métodos y la validación de estos. Con esto podremos visualizar términos como son: estrategia de validación y control, ciclo de vida y mantenimiento como parte esencial de esta. Sin perder de vista la inclusión de metodologías existentes, tales cuales no eran claramente abordadas.

La propuesta ICH Q14 atribuye que dicho proceso y los conocimientos arrojados por este, se controlen de tal manera que se pueda obtener la información sobre la finalidad prevista del procedimiento analítico, y el rendimiento de las características y criterios asociados que deben ser validados.

La siguiente figura muestra cómo se puede generar el conocimiento durante el desarrollo de un procedimiento analítico propuesto en la ICHQ14 y con esto ayudar al diseño de un estudio de validación.

Validación durante el ciclo de vida de un procedimiento analítico

Durante el ciclo de vida de un procedimiento analítico pueden ser necesarios cambios. En tales casos, los cambios parciales pueden necesitar una revalidación completa. La ciencia y los principios basados en el riesgo pueden utilizarse para justificar sin una determinada característica de rendimiento necesita o no revalidación. El alcance de la revalidación depende de las características de rendimiento analítico afectadas por el cambio.

Consideraciones generales para el desarrollo de procedimientos analíticos y la gestión del ciclo de vida

El objetivo del desarrollo es obtener un procedimiento analítico adecuado para su propósito: medir un atributo o atributos del material analizado con la especificidad/selectividad, exactitud y/o precisión en el intervalo notificable. En esta sección se describen los enfoques mínimo y mejorado del desarrollo de procedimientos analíticos En esta sección se describen los enfoques mínimo y mejorado para el desarrollo de procedimientos analíticos. Aunque el enfoque mínimo sigue siendo aceptable, algunos o todos los elementos del enfoque mejorado de este enfoque mejorado para apoyar el desarrollo y la gestión del ciclo de vida de los procedimientos analíticos.

En ciertos casos, un procedimiento analítico establecido puede aplicarse a múltiples productos con poca o ninguna modificación de las condiciones de medición. Para una nueva aplicación de dichos procedimientos analíticos de plataforma plataforma, el desarrollo posterior puede abreviarse y algunas pruebas de validación puede omitirse sobre la base de una justificación científica y de riesgo. Los detalles de las características de rendimiento consideradas para la validación de procedimientos analíticos se describen en la ICH Q2.

En general, los datos obtenidos durante los estudios de desarrollo (por ejemplo, los datos de robustez de un diseño de de experimentos (estudio DoE)) pueden utilizarse como datos de validación para las características de rendimiento del procedimiento analítico características de rendimiento del procedimiento analítico y no es necesario repetirlos.

Enfoques mínimos frente a enfoques mejorados para el desarrollo de procedimientos analíticos

 Enfoque mínimo.

El desarrollo de procedimientos analíticos debe incluir los siguientes elementos, según corresponda:

  • Identificación de los atributos de la sustancia o el producto farmacéutico que deben ser analizados por el procedimiento analítico.
  • Selección de una tecnología de procedimiento analítico apropiada y de los instrumentos o aparatos adecuados.
  • Llevar a cabo estudios de desarrollo apropiados para evaluar el rendimiento del procedimiento analítico
  • características de rendimiento del procedimiento analítico, como la especificidad, la exactitud y la precisión en el intervalo notificable (incluyendo el modelo de calibración, los límites en los extremos del rango inferior y/o superior) y la solidez.
  • Definir una descripción adecuada del procedimiento analítico que incluya la estrategia de control estrategia de control del procedimiento analítico (por ejemplo, ajustes de los parámetros y adecuación del sistema).

Enfoque mejorado

El enfoque mejorado ofrece una forma sistemática de desarrollar y perfeccionar el conocimiento de un procedimiento analítico. Un enfoque mejorado debe incluir uno o más de los siguientes elementos, además de los ya descritos para el enfoque mínimo:

  • Una evaluación de las propiedades de la muestra y de la variabilidad esperada de la muestra basada en conocimiento del proceso de fabricación.
  • Definición del perfil analítico objetivo.
  • Realización de una evaluación de riesgos y evaluación de los conocimientos previos para identificar los parámetros del procedimiento analítico que pueden afectar al rendimiento del procedimiento.
  • Realización de experimentos uni o multivariados para explorar los rangos y las interacciones entre parámetros identificados del procedimiento analítico.
  • Definir una estrategia de control del procedimiento analítico basada en una mejor comprensión del procedimiento incluyendo los puntos de ajuste y/o rangos apropiados para los parámetros relevantes del procedimiento analítico garantizando el cumplimiento de los criterios de rendimiento.

Definir un plan de gestión de cambios del ciclo de vida con definiciones claras y categorías de información de condiciones establecidas, rangos aceptables probados o regiones de diseño operacional del método según proceda. La aplicación de elementos del enfoque mejorado al desarrollo puede conducir a procedimientos analíticos más sólidos, a una mejor comprensión del impacto de los parámetros del procedimiento analítico y a una mayor flexibilidad para la gestión del ciclo de vida, como rangos operativos más amplios, un conjunto más apropiado de condiciones establecidas y categorías de información asociadas para los cambios.

El enfoque mejorado ofrece potencialmente varias ventajas, entre ellas

  • Comprensión de aquellos atributos del procedimiento analítico tales cuales son esenciales para el rendimiento del procedimiento.
  • Mejorar el control de los procedimientos analíticos para conseguir un funcionamiento más fiable.
  • Permitir medidas preventivas y facilitar la mejora continua mediante el uso de más conocimiento de los procedimientos analíticos.
  • Reducir la cantidad de esfuerzo a lo largo del ciclo de vida del procedimiento analítico.

El ciclo de vida del procedimiento analítico

La siguiente figura muestra los elementos del ciclo de vida del procedimiento analítico.

El desarrollo de procedimientos analíticos y los enfoques de gestión de cambios se describen en esta directriz, mientras que la validación de los procedimientos analíticos se describe en la ICH Q2. Dependiendo del uso previsto del procedimiento analítico y del enfoque de desarrollo adoptado, el orden y el alcance de cada elemento pueden variar, y varios elementos pueden darse simultáneamente.

Estrategia de control del procedimiento analítico

Una estrategia de control de procedimientos analíticos debe garantizar que el procedimiento analítico funcione como esperado durante su uso rutinario a lo largo de su ciclo de vida y consiste en un conjunto de controles, derivados de la comprensión actual del procedimiento analítico, incluidos los datos de desarrollo, la evaluación de riesgos y la robustez. El conocimiento previo también podría utilizarse para desarrollar la estrategia de control del procedimiento analítico.

La estrategia de control del procedimiento analítico debe definirse antes de la validación (ICH Q2) y debe confirmarse una vez finalizada la validación.

La estrategia de control del procedimiento analítico incluye los parámetros del procedimiento analítico que necesitan control y la prueba de idoneidad del sistema que forma parte de la descripción del procedimiento analítico. La descripción del procedimiento analítico debe incluir los pasos necesarios para realizar cada prueba analítica. Esto puede incluir (pero no se limita a) la muestra, los materiales de referencia y los reactivos, la preparación de la muestra y de control, el uso del aparato, la generación de la curva de calibración, el uso de las fórmulas con herramientas para el cálculo de los resultados notificables y otros pasos necesarios. El nivel de detalle debe permitir a un analista experto realizar el análisis e interpretar los resultados (como el nivel de detalle en una farmacopea regional para una sustancia similar). Esto se denomina comúnmente comprobación de la calidad de los datos. Se recomienda un seguimiento continuo de los resultados de los procedimientos analíticos seleccionados para buscar cualquier tendencia, de acuerdo con las expectativas. La revisión de los resultados de los procedimientos analíticos facilita la gestión del ciclo de vida del procedimiento y permite una intervención proactiva para evitar fallos.

El desafío en la revisión y mantenimiento del estado validado

La directriz ICH 14 establece de manera concisa la relación que existe entre el desarrollo de métodos, el proceso de validación y el mantenimiento del ciclo de vida con un enfoque en Calidad. Sin embargo, uno de los desafíos que enfrentamos en el día a día y llegado el momento es aquella que relaciona la obtención, disponibilidad y compilación de la información para realizar la revisión de estado validado. Sin duda la estructuración de herramientas informáticas que ayuden a mostrar y recuperar la información contenida un solo punto será de gran ayuda para dar cumplimiento a un proceso que requiere una comprensión absoluta del comportamiento y desempeño de un método analíticos durante todo su ciclo de vida.

Los alcances tecnológicos manifiestan avances de gestión que favorecen la mejora continua y el desempeño de las actividades de laboratorio.

La gestión y mantenimiento desde una perspectiva tecnológica se precisa de la siguiente manera:

No olvides que, en caso de ser necesario, puedes contactarnos para mejorar el proceso de laboratorio y administrativo de tu organización a través software 100% confiable y seguro. Recuerda que en deappharma contamos  con un software que te ayudara a controlar tu proceso de validación de métodos analíticos. Somos expertos en la materia, por lo que procesos complejos no representa un reto para nosotros, debido a que tenemos en mente los aspectos relevantes de cumplimiento.

Referencias

  • Analytical procedure development Q14 Draft version Endorsed on 24 March 2022

  • Validation of analytical procedures Q2(R2) Draft version Endorsed on 24 March 2022

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Revisión de estado validado de método analíticos.

Por enAlmacenamiento, Control de laboratorio, Desarrollo analítico y validación, Hojas de cálculo, Integridad de datos

Uno de los varios procesos de control analítico dentro de la industria, es el seguimiento o mantenimiento del estado validado y/o estado de control de métodos analíticos. No es una tarea fácil!! ya que para realizar una correcta revisión, el entorno en el que gira el proceso de mantenimiento validado radica en el acceso a documentos y en la obtención de datos que se asocian directamente a la esencia del método, como son: primera validación y parámetros de adecuabilidad históricos.

Concepto:

El concepto de ciclo de vida, vincula el desarrollo de productos y procesos, por lo que se debe adquirir conocimiento para abordar la revisión.  

Validación métodos y calidad de los medicamentos.

La validación efectiva del método contribuye significativamente a asegurar la calidad de los medicamentos. Lo básico, es comprender el principio de garantía de calidad. Este principio describe que se debe producir un medicamento que sea apto para el uso previsto.

Este principio incorpora el entendimiento de que existen las siguientes condiciones:

a) La calidad, la seguridad y la eficacia están diseñadas o integradas en el producto.

b) La calidad no puede garantizarse adecuadamente simplemente mediante el producto en proceso y terminado, inspección o prueba.

Un programa de validación exitoso depende de la información y el conocimiento del método, así como, de la comprensión del proceso de desarrollo analítico. Este conocimiento es la base para establecer un enfoque para el control del analítico, que da como resultado certidumbre en la calidad y atributos evaluados. Los científicos analíticos deben:

  1. Comprender las fuentes de variación (se puede evaluar durante la validación o con la revisión de los datos de validación).
  2. Detectar la presencia y el grado de variación (análisis de datos obtenidos en la validación y en el histórico de datos de liberación, sin embargo, esto no mide directamente el método).
  3. Controlar la variación de una manera acorde con el riesgo, que representa para el método que afecta los datos de liberación del producto.

Descripción del proceso analítico en tres etapas:

Etapa 1 – Diseño del proceso analítico: el proceso analítico se define durante este etapa, basada en el conocimiento adquirido a través de actividades de desarrollo.

Etapa 2 – Validación del proceso analítico: durante esta etapa, el diseño analítico se evalúa para determinar si método es capaz de producir resultados reproducibles.

Etapa 3 – Verificación continua del proceso analítico: la garantía continua se obtiene durante la rutina analítica, de tal manera, que se pueda verificar que el proceso permanece en un estado de control.

Los puntos relevantes de evaluación a la etapa 3, son:

  1. Requisitos de idoneidad históricos del sistema (platos teóricos, resolución, factor de coleo, factor de simetría, factor de capacidad y/o tiempos de retención de componentes).
  2. Parametrización y evaluación de las pruebas de desempeño acordes al método analítico.
  3. Revisión de los ajustes a las condiciones de operación indicadas en el procedimiento analítico vigente vs los descritos en la validación y/o transferencia inicial.
  4. Hallazgos o desviaciones, directamente relacionadas al desempeño del método analítico.

Si una evaluación basada en riesgos es utilizada como herramienta, se deben considerar otros factores. Los cuales pueden conducir a cambios en un procedimiento analítico y/o reemplazo con un nuevo método, se puede considerar los siguiente:

  1. Un ejercicio nuevo de transferencia;
  2. Una posible revalidación, sea parcial o total, o,un nuevo ejercicio de validación o,
  3. Un estudio de comparabilidad de métodos analíticos, es una opción factible.

En algunos casos, cambios en el fármaco o sustancias dentro del proceso de fabricación también deben ser evaluados como parte de la revisión de estado validado.

Recurso analítico «software».

Como se menciono anteriormente, la revisión de estado validado de un método analítico radica en que tan disponible y correcta fue la ejecución de este. Por lo que, la disposición de la información debe ser consistente. De otra manera será difícil concluir.

eADMxL el software de cumplimiento de deappharma.com , le ayudara con el control del proceso de estado validado mediante sus funciones especificas de «Revisión de estado validado» y «Monitoreo de vigencias».

Módulo de control de revisión de estado validado de método analíticos: 1) Acción de mejora que se define con base en la conclusión. Lo que desencadena en acciones o planes de revalidación o pruebas de laboratorio. 2) Acción de extensión de validación que se define con base en la conclusión, lo que indica que el método analítico mantiene el estado validado / Fuente eADMxL «Software de cumplimiento»
Módulo de monitoreo de vigencias de estados de validación. Con la conclusión de una revisión de estado validado el sistema permite extender la vigencia de la validación. Nota: el aplicativo te alertara con 6 meses de anticipación, que la validación esta por vencer. Fuente eADMxL «Software de cumplimiento»

Algunas preguntas relevantes, que le ayudaran a definir el estado de control y/o mantenimiento, son:

  1. El método fue planteado y validado en concordancia con su categoría?
  2. La estadística paramétrica es integra?
  3. Los resultados de validación analítica son consistentes y  claros?
  4. Si es un método compendial, los datos de pruebas de robustez tolerados están documentados?
  5. Los criterios de “Suitability” del sistema, se mantienen a  través de los análisis?
  6. Las condiciones analíticas establecidas en el método final (preparación , condiciones de análisis, columna etc.) son las mismas que están descritas en el reporte de validación del método?
  7. Si hay cambios al método, se registran y se alinean a un control de cambio y se emite un CaPa al método y con esto evaluar el impacto a la validación?
  8. Qué tan recurrentes son las desviaciones o justificaciones asociadas al método analítico?
  9. Si la validación analítica sigue vigente, puedo hacer un revisión de estado validado antes de su fin expiración si surgen problemas?

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Referencias.

  1. Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics Guidance for Industry
  2. Pharmaceutical quality system ICH Q10.
  3. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices.

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La esencia del Límite de Cuantificación en métodos analíticos por HPLC.

Por enControl de laboratorio, Desarrollo analítico y validación, Hojas de cálculo, Integridad de datos

Importancia de la validación.

Validación se puede definir como “encontrar o evaluar la verdad de algo”.

Cuando un método analítico es usado para generar resultados acerca de las características de la sustancia de interés (eg., fármaco o medicamento), es vital que los resultados sean confiables, ya que estos serán usados como base para la toma de decisiones en relación, con la definición de la forma de administración del fármaco o medicamento al paciente.

Un estudio de validación, el cual deriva en un método analítico tiene como finalidad el asegurar que los resultados obtenidos sean fidedignos (ALCOA), siempre que estos sean obtenidos dentro del proceso analítico.

¿Pero en donde o porque radica la importancia del proceso de validación?

La importancia radica en que cada día, se realizan en el mundo un alto número de análisis, relacionados al monitoreo de compuestos orgánicos, estas mediciones son utilizadas en algunas situaciones para la toma de decisiones, en áreas como son; control de calidad (liberación), manufactura (evaluación de procesos), áreas analíticas (estudios de estabilidad), proyectos de transferencia analítica.

El límite de Cuantificación “Concepto”

Límite de cuantificación, es la habilidad de un método para detectar y cuantificar la cantidad mínima de un analítico en una muestra, cual puede ser detectada con precisión y exactitud.

El límite de cuantificación es un parámetro de cuantificación de ensayo, para los niveles bajos de los compuestos en las matrices farmacéuticas, y es usada particularmente para la determinación de impurezas y/o productos de degradación.

Umbrales Límite

Planteamiento de la prueba.

Se preparan 6 muestras de placebo adicionadas con el componente principal Api (polvo) (Active Pharmaceutical  Ingredient) es lo recomendable. Ya que de esta manera podrás retar la esencia de la preparación analítica. Es recurrente contar con una cantidad limitada de impureza, por lo que, se podrá plantear la prueba con un estándar ya disuelto, para posteriormente ser adicionado a las soluciones placebo (n=6) y de esta manera optimizar el uso.

En caso de no contar con el placebo o matriz farmacéutica se podrán preparar 6 muestras independientes de producto terminado caduco o producto que es sometido a pruebas de estrés controlada. La concentración analítica de la muestra estará determinada en relación al 50% ó 0.05% respecto a la concentración establecida, es decir, respecto al límite de sustancias relacionadas, productos de degradación conocidos y/o desconocidos establecidos en tu método de análisis. El restante porcentual será completado con producto terminado, en los que el cálculo de recobro se vera ajustado por la diferencia que habrá entre el nivel evaluado y el blanco (muestra enriquecida) para ajustar la señal de trabajo.

Estadística y parámetros a evaluar (primarios).

  1. Promedio individual
  2. Promedio de n=6
  3. Desviación estándar de n=6
  4. Mínimo de n=6
  5. Máximo de n=6
  6. Intervalos de confianza del valor de “µ”
  7. T critico
  8. T estadístico
  9. Intervalo de confianza de ““µ” %
  10. P-value

Criterios de aceptación.

La evaluación deberá mostrar las señales del pico de interés diferenciadas de la señal ruido:

  1. Señal ruido del pico de interés mínimo de 10.
  2. Los recobros de las 6 muestras deben cumplir con el recobro especificado.
  3. Debe mostrarse homocedasticidad en los resultados globales n=6, p-value mayor al 0.05
  4. Los intervalos de confianza deben incluir el valor del 100%.
  5. El coeficiente de valoración debe ser “<= “al establecido 5, 10, 15 ó 20 % según aplique el  nivel % del límite evaluado.

Obtención de la concentración a evaluar.

Las principales formas de obtención del parámetro son:

1.-Basado en evaluación visual: la evaluación visual puede usarse para métodos no instrumentales, pero también puede usarse con métodos instrumentales. el límite de cuantificación se determina mediante el análisis de muestras con concentraciones de analito y estableciendo el nivel  mínimo al cual el analito puede ser detectado de manera confiable.

2.-Basado en señal a ruido: este enfoque solo se puede aplicar a los procedimientos analíticos que muestran una línea de base ruido. La determinación de la relación señal / ruido se realiza comparando señales de muestras con bajas concentraciones conocidas de analito con las del  blanco muestras y establecer la concentración mínima a la cual el analito puede ser detectado y cuantificado de manera confiable. Generalmente se considera una relación señal / ruido entre o 10: 1 aceptable para estimar el límite de cuantificación.

3.-Basado en la desviación estándar de la respuesta y la pendiente: el límite de cuantificación (QL) puede expresarse como:

Donde:

σ = desviación estándar de la respuesta.

S = la pendiente de la curva de calibración.

La pendiente S puede estimarse a partir de la curva de calibración del analito.

-Basado en la curva de calibración: se debe estudiar una curva de calibración específica utilizando muestras que contengan un analito en el rango del Límite de Cuantificación. La desviación estándar residual de una línea de regresión o el estándar la desviación de las  intersecciones con el eje y de las líneas de regresión pueden usarse como la desviación estándar.

Recomendaciones.

-El límite de cuantificación y el método utilizado para determinar el límite de cuantificación debe ser presentado, el límite debe validarse posteriormente mediante el análisis de un número adecuado de muestras conocidas o preparadas a la concentración del límite de cuantificación.

-La evaluación del parámetro de Limite de Cuantificación siempre se lleva a cabo con enfoque cuantitativo, es decir, tratar el ensayo como si fuese una valoración.

-El recobro no solo se puede ver afectado por la matriz también se ve alterado por la posible adhesión a componentes del contenedor / cierre, por ejemplo, vial de vidrio, válvula dosificadora. En general, un procedimiento de preparación de muestra más simple dará como resultado una menor variación de la recuperación.

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Proceso de linealidad del sistema y LOQ  controlado y gestionado con eADMxL.

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Referencias.

  1. NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-059-SSA1-2015, Buenas prácticas de fabricación de medicamentos.
  2. FDA analytical procedures and methods validation for drugs and biologics
  3. WHO guidelines on validation – appendix 4 analytical method validation 
  4. ICH Harmonised tripartite guideline validation of analytical procedures: text and methodology q2(r1).

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